Prinsip-Prinsip Terapi Antimikroba (Antibiotik)

Asumsi Dasar Pemakaian Antibiotik

• Sifat toksisitas selektif : membunuh mikroorganisme yang menginvasi host tanpa merusak sel host.
• Toksisitas Antibiotik lebih bersifat relatif daripada absolut : perlu kontrol konsentrasi obat secara hati-hati sehingga dapat ditolerir tubuh.

Seleksi Obat Antimikroba

Dasar pertimbangan (ideal) :

• Identifikasi & sensitivitas organisme,
• Tempat infeksi,
• Status pasien (umur, BB, keadaan patologis, kehamilan & laktasi),
• Keamanan antibiotik,
• Biaya.

Dalam prakteknya :

• Terapi empirik sebelum identifikasi organisme.
• Berdasar bukti-bukti ilmiah & pengalaman, dengan mempertimbangkan : mengutamakan obat bakterisid, memilih obat dengan daya penetrasi baik (jaringan tubuh, sistem saraf pusat), memilih obat dengan frekuensi pemberian rendah (drug compliance), mengutamakan obat dengan pengikatan protein rendah, tidak merutinkan penggunaan antibiotik mutakhir (misalnya sefalosporin gen-3) agar terjamin ketersediaan antibiotik yang lebih efektif bila dijumpai resistensi)

Pemberian AB :

• Dosis : kadar obat di tempat infeksi harus melampaui MIC kuman. Untuk mencapai kadar puncak obat dlm darah, kalau perlu dengan loading dose (ganda) dan dimulai dengan injeksi kemudian diteruskan obat oral.
• Frekuensi pemberian : tergantung waktu paruh (t½) obat. Bila t½ pendek, maka frekuensi pemberiannya sering.
• Lama terapi : harus cukup panjang untuk menjamin semua kuman telah mati & menghindari kekambuhan. Lazimnya terapi diteruskan 2-3 hari setelah gejala penyakit lenyap.

Antibiotik Berdasarkan Mekanisme Kerja

Bakteriostatika :

• Menahan pertumbuhan & replikasi bakteri pada kadar serum yang dapat dicapai tubuh pasien.
• Membatasi penyebaran infeksi saat sistem imun tubuh bekerja memobilisasi & mengeliminasi bakteri patogen.
• Misalnya : Sulfonamid, Kloramfenikol, Tetrasiklin, Makrolid, Linkomisin.

Bakterisid :

• Membunuh bakteri serta jumlah total organisme yang dapat hidup & diturunkan.
• Pembagian : a) Bekerja pd fase tumbuh kuman, misalnya : Penisilin, Sefalosporin, Kuinolon, Rifampisin, Polipeptida. b) Bekerja pada fase istirahat, misalnya : Aminoglikosid, INH, Kotrimoksazol, Polipeptida.

Spektrum Antimikroba

• Spektrum Sempit : bekerja hanya pada mikroorganisme tunggal / grup tertentu. Misalnya, Isoniazid untuk mikobakteria.
• Spektrum Sedang : efektif melawan organisme Gram (+) & beberapa bakteri Gram (-). Misalnya, Ampisilin.
• Spektrum Luas : mempengaruhi spesies mikroba secara luas. Misalnya, Kloramfenikol & Tetrasiklin.

Kombinasi Obat-Obat Antimikroba

Pemberian AB tunggal lebih dianjurkan untuk :

• Organisme penyebab infeksi spesifik.
• Menurunkan kemungkinan superinfeksi.
• Menurunkan resistensi organisme.
• Mengurangi toksisitas

Pemberian Antibiotik kombinasi untuk keadaan khusus :

• Infeksi campuran.
• Ada risiko resistensi organisme, misalnya pada TBC.
• Keadaan yang membutuhkan AB dengan dosis besar, misalnya sepsis, dan etiologi infeksi yang belum diketahui.

Keuntungan Pemberian Antibiotik kombinasi :

• Efek sinergistik / potensiasi, misalnya : a) Betalaktam + Aminoglikosid; b) Kotrimoksazol (Sulfametoksazol + Trimetoprim); c) MDT pada AIDS (AZT + Ritonavir + 3TC).
• Mengatasi & mengurangi resistensi, misalnya : a) Amoksisilin + Asam klavulanat; b) Obat-obat TBC & lepra; c) MDT pada AIDS.
• Mengurangi toksisitas, misalnya : Trisulfa + sitostatika.

Kerugian Pemberian Antibiotik kombinasi :

• Antagonisme pada penggunaan bakteriostatika & bakterisid yang bekerja pada fase tumbuh.

Resistensi Obat

Definisi “resisten” :

• Bila pertumbuhan bakteri tidak dapat dihambat oleh antibiotik pada kadar maksimal yang dapat ditolerir host.

Penyebab resistensi :

• Perubahan genetik,
• Mutasi spontan DNA,
• Transfer DNA antar organisme (konjugasi, transduksi, transformasi),
• Induksi antibiotik.

Perubahan ekspresi protein pada organisme yang resisten :

• Modifikasi tempat target,
• Menurunnya daya penetrasi obat (adanya lapisan polisakarida, adanya sistem efluks),
• Inaktivasi oleh enzim.

Antibiotika Profilaktik

• Pemberian antibiotik untuk pencegahan infeksi, bukan untuk pengobatan infeksi.
• Lama pemberian ditentukan oleh lamanya risiko infeksi.
• Dapat timbul resistensi bakteri & superinfeksi.

Komplikasi Terapi AB

• Hipersensitivitas, misalnya pada pemberian Penisilin berupa reaksi alergi ringan (gatal-gatal) hingga syok anafilaktik.
• Toksisitas langsung, misalnya pada pemberian Aminoglikosid berupa ototoksisitas.
• Superinfeksi, misalnya pada pemberian antibiotik spektrum luas atau kombinasi akan menyebabkan perubahan flora normal tubuh sehingga pertumbuhan organisme lain seperti jamur menjadi berlebihan dan resistensi bakteri.

Klasifikasi Antibiotik berdasarkan mekanisme kerjanya :

• Inhibitor metabolisme asam folat (antagonisme kompetisi).
• Inhibitor sintesis dinding sel, misalnya betalaktam, vankomisin.
• Inhibitor sintesis membran sel.
• Inhibitor sintesis protein sel, misalnya tetrasiklin, aminoglikosid, makrolid, klindamisin, kloramfenikol.
• Inhibitor sintesis / fungsi asam nukleat, misalnya fluorokuinolon, rifampin.

Antibiotik >> Antimikroba >> Resistensi

DEFENISI
Antimikroba (AM) ialah obat pembasmi mikroba, khususnya mikroba yang merugikan manusia. Dalam pembicaraan di sini, yang dimaksud dengan mikroba terbatas pada jasad renik yang tidak termasuk kelompok parasit (Ganiswara,1995).
sedang Istilah antibiotik berasal dari kata antibiosis yang berarti substansi yang dihasilkan oleh suatu mikroorganisme yang dalam jumlah kecil dapat menghambat pertumbuhan atau mematikan mikroorganisme lain.

SEJARAH
Kegiatan antibiotis untuk pertama kalinya ditemukan secara kebetulan oleh dr. Alexaner fleming (inggris, 1928, penisilin). Tetapi penemuan ini baru dikembangkan dan digunakan pada permulaan perang dunia kedua ditahun 1941, ketika obat – obat antibakteri sangat diperlukan untuk menanggulangi infeksi dari luka – luka akibat pertempuran (Tjay, 2002).
Masa perkembangan kemoterapi antimikroba sekarang dimulai pada tahun 1935, dengan penemuan sulfonamida. Pada tahun 1940, diperlihatkan bahwa penisilin, yang ditemukan pada tahun 1929, dapat dibuat menjadi zat kemoterapi yang efektif. Selama 25 tahun berikutnya, penelitian kemoterapi sebagain besar berpusat sekitar zat antimikroba yang berasal dari mikroorganisme, yang dinamakan antibiotika (Tjay,2002).
Suatu zat antimikroba yang ideal memiliki toksisitas selektif. Istilah ini berarti bahwa suatu obat berbahaya bagi parasit tetapi tidak membahayakan inang. Seringkali, toksisitas selektif lebih bersifat relatif dan bukan absolut; ini berarti bahwa suatu obat yang pada konsentrasi tertentu dapat ditoleransi oleh inang, dapat merusak parasit (Tjay,2002).

RESISTENSI
Masalah resistensi mikroba terhadap antibiotik bukanlah hal yang baru. Pada tahun 1963, WHO telah mengadakan pertemuan tentang "Aspek kesehatan masyarakat dari penggunaan antibiotik dalam makanan dan bahan makanan". Pada saat itu disimpulkan bahwa antibiotik selain digunakan untuk tujuan medis juga dapat digunakan sebagai pemacu pertumbuhan pada hewan-hewan produksi. Namun, karena berkembangnya resistensi mikroba patogen terhadap antibiotik seperti penisilin dan tetrasiklin, telah mengantarkan perubahan sudut pandang dalam penggunaan antibiotik.
Contoh yang dapat dilihat dari resistensi ini yakni penggunaan antibiotik pada pakan hewan sebagai pemacu pertumbuhan telah mengakibatkan pertumbuhan bakteri yang resisten terhadap antibiotik yang umum digunakan untuk terapi infeksi pada manusia. Namun, sejak tahun 1984, isolat yang diperoleh dari sapi dan dari anak-anak yang menderita salmonellosis telah resisten terhadap chloramphenicol dan streptomycin. Tahun 1985 di Los Angeles Country California, sekitar 1.000 kasus infeksi oleh s newport resisten terhadap beberapa antibiotik. Dari tahun 1990-1999 di Inggris telah terjadi kasus infeksi oleh s typhimunium DT104 pada manusia, dengan kasus paling banyak pada tahun 1995-1996 sekitar 3.500-4.000 kasus. Bakteri ini diketahui telah resisten terhadap paling sedikit lima jenis antibiotik dan ada kaitannya dengan rantai makanan asal hewan, terutama hewan-hewan produksi seperti sapi, babi, domba, dan unggas. Selain salmonella, bakteri lain yang resisten adalah enterococcus spp. Bakteri ini resisten terhadap vancomycin, antibiotik yang digunakan secara luas di Eropa sebagai pemacu pertumbuhan dalam pakan hewan.
Mekanisme terjadinya resistensi dari suatu antimikroba yang dalam hal ini lebih dispesifikkan pada antibiotik bermacam-macam dan belum semuanya diketahui pola resistensi.

BEBERAPA GOLONGAN ANTIBIOTIK DAN RESISTENSINYA

• BETA-LAKTAM

Resistensi terhadap Penicillin dan agen-agen beta-laktam lainnya disebabkan oleh saLah satu dari mekanisme umum

1. Inaktivasi antibiotik oleh beta-laktamase
2. modifikasi PBP target
3. Kerusakan penetrasi obat ke dalam PBP target, dan adanya suatu pompa aliran keluar

Produksi beta-laktamase merupakan mekanisme resistensi yang paling umum. Resistensi ini terjadi pada bakteri gram negative. Dimana resistensi akibat dari kerusakan penetrasi antibiotic pada PBP disebabkan oleh impermeabilitas membrane luar yang ada pada bakteri-bakteri gram negative namun tidak ada pada bakteri-bakteri gram positif.

• VANCOMISIN

Resistensi terhadap Vancomicin disebabkan oleh modifikasi situs pengikat D-Alanin-D-Alanin pada elemen-elemen peptidoglikan sehingga ujung D-Ala digantikan oleh D-lactate. Hal ini mengakibatkan hilangnya ikatan hydrogen kritis yang memungkinkan peningkatan afinitas ikatan vancomycin pada targetnya serta hilangnya aktivitas.

• CHLORAMPHENICOL

Resistensi kadar rendah dapat timbul dari populasi besar sel-sel yang rentan terhadap chloramphenicol melalui seleksi mutan-mutan yang kurang permeable terhadap obat. Resistensi yang signifikan secara kinis disebabkan oleh produksi chloramphenicol acetyltranferase, suatu enzim yang dikode plasmid, yang menghambat aktivitas obat.

• TETRACYCLINE

Terdapat tiga mekanisme resistensi terhadap tetracycline yang diketahui

1. Penurunan akumulasi intraseluler yang disebabkan oleh gangguan aliran ke dalam (influx) atau peningkatan aliran keluar (efflux) oleh suatu transport aktif dari pompa protein.

2. Proteksi ribosom yang disebabkan oleh produksi protein-protein yang mengganggu ikatan tetracycline ke ribosom.

3. Penonaktifan tetracycline secara enzimatis.

Yang sangat penting dari hal ini adalah hasil dari pompa keluar protein. Pompa protein ini dikode pada suatu plasmid dan dapat ditransmisi melalui transduksi atau konjugasi. Oleh karena plasmid-plasmid ini umumnya memberi kode gen-gen resistensi untuk obat-obat lain (misalnya; aminoglikosida, sulfonamide, dan chloramphenicol), maka resistensi tetracycline menjadi pertanda bagi resistensi terhadap bermacam obat.

• MACROLIDE gol. Eritromycin

Resistensi terhadap erythromycin biasanya dikode oleh plasmid. Terdapat tiga mekanisme yang telah dikenali;

1. Penurunan permeabilitas membrane sel atau pengaliran keluar (efflux) yang aktif.

2. Produksi esterase (oleh Enterobacteriaceae) yang menghidrolisis makrolide

3. Modifikasi situs ikatan ribosom (disebut juga proteksi ribosom) oleh mutasi kromosom atau oleh methylase pengganti atau penginduksi macrolide. Ini terjadi pada sebagian besar organisme gram positive.

Resistensi silang sepenuhnya terjadi antara erytromicin dan makrolida lainnya.

• CLINDAMYCIN

Clindamycin menghambat sintesis protein dengan jalan mengganggu pembentukan kompleks-kompleks awal dan reaksi-reaksi translokasi aminoacyl. Resistensi Clindamycin yang umumnya mengakibatkan resistensi silang dengan macrolide lain, disebabklan oleh;

1. Mutasi situs reseptor ribosom

2. Modifikasi reseptor oleh suatu methylase yang tampak jelas, seperti pada Erytromicyn.

3. Inaktivasi Clindamycin secara enzimatis. Spesies aerob gram negative secara instrinsik resisten karena buruknya permeabilitas membrane luar.

• AMINOGLIKOSIDA GOL. GENTAMICYN

Streptococci dan enterococci relatif kebal terhadap gentamicyn karena obat ini tidak dapat melakukan penetrasi ke dalam sel. Akan tetapi, gentamycin yang dikombinasikan dengan vancomycin atau penicillinum menghasilkan efek bakterisid yang kuat, yang sebagian disebabkan oleh peningkatan ambilan obat yang timbul karena penghambatan sintesis dinding sel.

Resistensi terhadap gentamicyn dengan cepat tampak pada Staphylococci sehubungan dengan seleksi permeabilitas mutan. Resistensi ribosom sangat jarang terjadi. Di antara bakteri-bakteri gram negative, resistensi paling umum disebabkan oleh enzim-enzim pemodifikasi aminoglycoside yang dikode oleh plasmid.

• AMINOGLIKOSIDA GOL. KANAMYCIN DAN NEOMISIN

Obat-obat golongan neomycin aktif terhadap bakteri-bakteri gram negative dan gram positif serta beberapa jenis mikobakteri. Pseudomonas dan Streptococci umumnya resisten. Mekanisme kerja dan resistensi anti mikroba golongan ini sama dengan aminoglycoside lainnya. Penggunaan obat ini secara meluas dalam preparasi usus besar untuk pembedahan khusus telah mengakibatkan seleksi organisme yang resisten dan beberapa wabah enterokolitis di rumah sakit. Terdapat resistensi-silang sepenuhnya antara neomycin dan kanamycin.

• SULFONAMIDE

Resistensi terhadap sulfonamide mungkin terjadi sebagai akibat dari mutasi-mutasi yang menyebabkan produksi PABA yang berlebihan, dan yang menyebabkan produksi suatu enzim sintesis asam folat yang berafinitas rendah untuk sulfonamide, dan juga yang menyebabkan hilangnya permeabilitas terhadap sulfonamide. Enzyme dihidropteroat synthase dengan afinitas sulfonamide rendah seringkali dikode pada plasmid yang dapat ditransmisikan dan dapat disebar luas dan cepat.

• FLUOROQUINOLONE

Selama terapi fluoroquinolone, organisme-organisme resisten timbul dengan frekuensi sekitar satu dalam 107­_­-109, terutama di antara stafilokokkus, pseudomonas, dan serratia.

Resistensi disebabkan satu atau lebih titik mutasi dalam region pengikat quinolone dari enzim target, atau karena perubahan dalam permeabilitas organisme tersebut. Enzim DNA gyrase adalah target utama dalam E.coli dengan mutan-mutan langkah tunggal yang menyebabkan penggantian asam amino dalam subunit A dari gyrase. Topoisemerase IV adalah target kedua dari E.coli yang diubah dalam mutan-mutan yang mengekspresikan tingkat-tingkat resistensi yang lebih tinggi.

Pada stafilococcus dan streptococcus, situasi tersebut diubah; topoisemerase IV adalah target utama dan gyrase adalah target kedua. Resistensi terhadap satu fluoroquinolone, khususnya fluoroquinolone pada tingkat yang tinggi, pada umumnya menimbulkan resistensi silang pada semua anggota dari kelompok ini.

REFERENSI

Ganiswarna. 1995. Farmakologi dan Terapi Edisi IV. Universitas Indonesia Press; Jakarta.

Katzung, Bertram.,diterjemahkan oleh Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. 2004. Farmakologi Dasar dan Klini III. Penerbit Salemba Medika; Jakarta.

Materi Blok PMBS 3

Nb : Mengingatkan ya teman-teman, blok ini makin berat, sudah mulai masuk klinis, jadi harus makin serius ya belajar nya. . :D

Kuliah 25 Mei 2011

Patologi Anatomi

1. dr. Rizky Hanriko "Inflamasi"
   
2. dr. Muhartono, M.Kes, SpPA "Tumor Immunity"
   

Kuliah 24 Mei 2011

Patologi klinik

1. dr. Wiranto Basuki, SpPK "Hematopoesis"

Praktikum Mikrobiologi

1. Dra. CN Ekowati, MS "Pengenalan Alat"
2. Dra. CN Ekowati, MS "Morfologi Bakteri"

Kuliah 23 Mei 2011

Farmasi

1. dr. Rasmi Zakiah Oktarlina "BSO"

http://www.blogger.com/img/blank.gif
Kuliah 20 Mei 2011

Parasitologi

1. Dra. Endah S., M. Biomed "Sengkenit dan Tungau"
2. Dra. Endah S., M. Biomed "Laba-laba dan Kalajengking"

Kuliah 18 Mei 2011

Immunologi

1. dr. Zulfian, SpPK "Immunologi"

Parasitologi

1. Dra. Endah S., M. Biomed "Kutu, Tuma dan Pinjal"

Kuliah 12 Mei 2011

Mikrobiologi

1. Dra. CN Ekowati, MS "Mikroskopik"
2. Dra. CN Ekowati, MS "Pewarnaan"
3. Dra. CN Ekowati, MS "Klasifikasi Bakteri"
4. Dra. CN Ekowati, MS "Pertumbuhan Bakteri"
   
5. Dra. CN Ekowati, MS "Genetika Mikroba"
6. Dra. CN Ekowati, MS "Epidemiologi"
7. Dra. CN Ekowati, MS "Infeksi"

Kuliah 11 Mei 2011

Parasitologi

1. dr. Hanna Mutiara "Lalat"

Kuliah 10 Mei 2011
http://www.blogger.com/img/blank.gif
Epidemiologi

1. Dyah Wulan SRW, SKM., M.Kes "Epidemiologi 2"

Kuliah 9 Mei 2011

Epidemiologi

1. Dyah Wulan SRW, SKM., M.Kes "Epidemiologi 1"

Parasitologi

1. dr. Hanna Mutiara "Protozologi Umum"

Kuliah 6 Mei 2011

Parasitologi

1. Dra. Endah S., M. Biomed "Arthropodal"
2. Dra. Endah S., M. Biomed "Nyamuk"

Kuliah 5 Mei 2011

Patologi Anatomi

1. dr. Muhartono, M.Kes, SpPA "Neoplasia"

Kuliah 4 Mei 2011

Patologi Anatomi

1. dr. Rizky Hanriko "Jejas, Adaptasi dan Kematian Sel"

Kuliah 3 Mei 2011

Parasitologi

1. dr. Betta Kurniawan, M.Kes "Parasitologi Umum 1"
2. dr. Betta Kurniawan, M.Kes "Parasitologi Umum 2"
3. dr. Betta Kurniawan, M.Kes "Helmintologi Umum"